Los glucocorticoides \u2014como la cortisona\u2014 son unos de los medicamentos antiinflamatorios m\u00e1s utilizados, y se utilizan para tratar el asma, la psoriasis, el trasplante de \u00f3rganos e incluso la COVID-19. En su acci\u00f3n farmacol\u00f3gica, es decisiva la actividad del receptor de glucocorticoides (GR), factor de transcripci\u00f3n que regula procesos vitales en la fisiolog\u00eda humana. Sin embargo, la estructura tridimensional detallada de este receptor nuclear \u2013una de las dianas terap\u00e9uticas m\u00e1s importantes en la industria farmacol\u00f3gica\u2014 es a\u00fan una inc\u00f3gnita para la comunidad cient\u00edfica.<\/p>\n
Ahora, un estudio publicado en la revista Nucleic Acids Research revela por primera vez que el GR es una prote\u00edna muy pl\u00e1stica y con una estructura altamente vers\u00e1til: sus mon\u00f3meros (mol\u00e9culas constituyentes) son capaces de autoensamblarse de formas diferentes para formar d\u00edmeros, tetr\u00e1meros y complejos con otras prote\u00ednas en el n\u00facleo celular para controlar la expresi\u00f3n de numerosos genes.<\/p>\n
El descubrimiento de la versatilidad estructural y funcional del GR \u2014desconocida hasta ahora\u2014 y su proceso de autoensamblaje molecular (oligomerizaci\u00f3n) contribuir\u00e1 a dise\u00f1ar f\u00e1rmacos m\u00e1s selectivos con las conformaciones espec\u00edficas del receptor, as\u00ed como menos t\u00f3xicos para evitar los graves efectos secundarios que generan los corticoesteroides cl\u00e1sicos en los pacientes. El estudio lo lidera la profesora Eva Est\u00e9banez, de la Facultad de Biolog\u00eda y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), con sede en el Parque Cient\u00edfico de Barcelona (PCB).<\/p>\n
El trabajo tiene como primeras coautoras a Alba Jim\u00e9nez y Andrea Alegre (UB-IBUB) y tambi\u00e9n participan los equipos dirigidos por los expertos Pablo Fuentes, del Instituto de Investigaci\u00f3n del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau; Diego Presman (Universidad de Buenos Aires, Argentina) y Gordon Hager, del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos en Bethesda (NIH, Estados Unidos).<\/p>\n
Evitar los efectos secundarios de los glucocorticoides<\/p>\n
La estructura tridimensional del GR, que es esencial para su actividad fisiol\u00f3gica, se ha cuestionado en la literatura cient\u00edfica. La primera estructura del dominio de uni\u00f3n en los ligandos del GR (GR-LBD) se public\u00f3 en 2002 en la revista Cell. Seg\u00fan este modelo, dos mol\u00e9culas del GR-LBD se asociaban para formar un d\u00edmero en una conformaci\u00f3n nunca antes descrita en receptores nucleares.<\/p>\n
Este hallazgo abri\u00f3 un debate cient\u00edfico \u2014que todav\u00eda contin\u00faa hoy d\u00eda\u2014 sobre la conformaci\u00f3n del GR y su estado de oligomerizaci\u00f3n en las c\u00e9lulas. Como las empresas farmac\u00e9uticas han tenido gran inter\u00e9s por desarrollar f\u00e1rmacos contra el GR, la mayor parte de los estudios estructurales posteriores se ha centrado en la interacci\u00f3n del GR-LBD con compuestos terap\u00e9uticos. Como resultado, el an\u00e1lisis del estado de oligomerizaci\u00f3n del GR se dej\u00f3 de lado, generando una elevada cantidad de datos estructurales que se quedaron sin analizar en detalle.<\/p>\n
La investigaci\u00f3n sobre la acci\u00f3n de los glucocorticoides sin efectos secundarios se ha basado exclusivamente en este modelo parcial del estado de dimerizaci\u00f3n del GR. Tradicionalmente, se consideraba que el GR, una vez activado por corticoesteroides, ten\u00eda la capacidad de llevar a cabo diferentes funciones en la c\u00e9lula seg\u00fan su estado de oligomerizaci\u00f3n: como mon\u00f3mero, reprim\u00eda genes proinflamatorios, mientras que como d\u00edmero pod\u00eda inducir la expresi\u00f3n de genes antiinflamatorios.<\/p>\n
Este dogma fue cuestionado cuando el equipo colaborador del NIH en Bethesda demostr\u00f3 que el GR tambi\u00e9n podr\u00eda actuar como un tetr\u00e1mero (cuatro mol\u00e9culas de GR unidas, quiz\u00e1s un d\u00edmero de d\u00edmeros) y tener actividad fisiol\u00f3gica, mientras que la forma monom\u00e9rica del receptor no regulaba ninguna funci\u00f3n.<\/p>\n
Sin embargo, con la informaci\u00f3n que se conoc\u00eda sobre la estructura del GR no se pod\u00eda explicar c\u00f3mo el receptor formaba estos tetr\u00e1meros a escala celular. \u00abNuestro trabajo analiza el potencial de oligomerizaci\u00f3n del GR-LBD y constata c\u00f3mo este receptor puede formar hasta 20 d\u00edmeros distintos. Los resultados sugieren c\u00f3mo algunos de estos d\u00edmeros pueden asociarse para formar tetr\u00e1meros funcionales cuando el receptor se une al ADN\u00bb, detalla la profesora Eva Est\u00e9banez, del Departamento de Bioqu\u00edmica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biolog\u00eda de la UB.<\/p>\n
El trabajo tambi\u00e9n ha identificado formas hexam\u00e9ricas no funcionales en mutantes del GR que se hab\u00edan descrito en pacientes que no responden a los corticoesteroides (S\u00edndrome de Chrousos o de resistencia a los glucocorticoides). \u00abPor tanto, nuestro estudio asocia por primera vez la formaci\u00f3n de olig\u00f3meros no funcionales de GR (o de ning\u00fan otro receptor nuclear) a una enfermedad humana endocrinol\u00f3gica rara de resistencia a los glucocorticoides\u00bb, indica Est\u00e9banez.<\/p>\n
Una plasticidad estructural desconocida en otros receptores nucleares<\/strong><\/p>\n Para alcanzar los resultados, el equipo ha aplicado un amplio abanico de t\u00e9cnicas, desde la cristalograf\u00eda de rayos X con radiaci\u00f3n de sincrotr\u00f3n (ALBA-CELLS), hasta el m\u00e9todo conocido como Number and Brightness, una t\u00e9cnica l\u00edder de microscop\u00eda que permite visualizar el estado de oligomerizaci\u00f3n del GR en c\u00e9lulas vivas.<\/p>\n El trabajo ha permitido explicar desde el punto de vista estructural c\u00f3mo se pueden formar los d\u00edmeros y tetr\u00e1meros de GR, y c\u00f3mo el dominio de uni\u00f3n al ligando es clave para estas m\u00faltiples conformaciones. El an\u00e1lisis de todos los datos estructurales disponibles para el GR \u2014junto a las nuevas estructuras resueltas por el grupo UB-IBUB\u2014 he permitido determinar una plasticidad estructural nunca vista antes en otros receptores nucleares.<\/p>\n Esta versatilidad permite al GR formar d\u00edmeros con diferentes conformaciones que se pueden modular, hasta cierto punto, seg\u00fan el tipo de ligando que se una al receptor y esto explicar\u00eda la capacidad del GR para formar tetr\u00e1meros\u00bb, indica la investigadora Alba Jim\u00e9nez.<\/p>\n \u00abNuestros resultados refuerzan los datos que demuestran la formaci\u00f3n de tetr\u00e1meros activos cuando el receptor se une al ADN y consolidan la hip\u00f3tesis de que el mecanismo de acci\u00f3n del GR en la regulaci\u00f3n de la transcripci\u00f3n es mucho m\u00e1s compleja y vers\u00e1til\u00bb, apunta la experta Andrea Alegre.<\/p>\n Este enfoque multidisciplinar ha permitido transferir los resultados de las observaciones derivadas de la estructura de la prote\u00edna a los procesos que tienen lugar a nivel celular, un progreso cient\u00edfico con implicaciones de inter\u00e9s en fisiolog\u00eda humana y la lucha contra algunas enfermedades.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Los glucocorticoides \u2014como la cortisona\u2014 son unos de los medicamentos antiinflamatorios m\u00e1s utilizados, y se utilizan para tratar el asma,…<\/p>\n","protected":false},"author":2,"featured_media":14929,"comment_status":"closed","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"inline_featured_image":false,"_monsterinsights_skip_tracking":false,"_monsterinsights_sitenote_active":false,"_monsterinsights_sitenote_note":"","_monsterinsights_sitenote_category":0,"footnotes":""},"categories":[3],"tags":[97],"class_list":["post-14930","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-actualidad","tag-glucocorticoides"],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.fbg.ub.edu\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/14930","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.fbg.ub.edu\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.fbg.ub.edu\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.fbg.ub.edu\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/2"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.fbg.ub.edu\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=14930"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.fbg.ub.edu\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/14930\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":14931,"href":"https:\/\/www.fbg.ub.edu\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/14930\/revisions\/14931"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.fbg.ub.edu\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/14929"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.fbg.ub.edu\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=14930"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.fbg.ub.edu\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=14930"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.fbg.ub.edu\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=14930"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}